3D打印人工椎體注冊技術 審查指導原則（2020年第36號通告附件3）

本指導原則旨在幫助和指導注冊申請人對3D打印人工椎體產品注冊申報資料進行準備，以滿足技術審評的基本要求。同時有助于審評機構對該類產品進行科學規(guī)范的審評，提高審評工作的質量和效率。

本指導原則系對3D打印人工椎體注冊申報資料的一般要求，注冊申請人/生產企業(yè)應依據具體產品的特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化，并依據具體產品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據。

本指導原則是對注冊申請人/生產企業(yè)和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將進行適時的調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于因椎體病變或者損傷進行椎體切除后，以與其上下方正常椎體行融合固定為目的的3D打印鈦合金人工椎體產品。

本指導原則包含的產品為采用激光或者電子束熔融等3D打印增材制造手段生產的，配合脊柱內固定系統(tǒng)使用的，并采用植骨填充的，標準化規(guī)格的TC4、TC4 ELI鈦合金人工椎體產品。

本指導原則不適用于定制式、主體為減材制造的產品，不適用于可撐開型、自穩(wěn)型、動態(tài)或者非融合的人工椎體產品。

對于本指導原則不包含的3D打印人工椎體，可根據產品的具體設計原理、結構特征、生物力學特性及臨床使用要求，參考本指導原則中的相關內容。

二、注冊申報資料要求

注冊申報資料按照注冊申報資料在按照《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）、《醫(yī)療器械注冊申請電子提交技術指南（試行）》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2019年第5號）進行提供，應包括但不限于以下幾方面內容：

（一）綜述資料

1.注冊單元

該類產品一般由激光或者電子束熔融等技術進行制備，不同的增材制造方式、不同性能的原材料粉末應劃分為不同的注冊單元。

2.產品描述

產品描述應包括申報產品名稱、管理類別、分類編碼、制備工藝、產品原材料、預期用途、技術性能指標及其制定依據。應提供詳細的產品結構圖和關鍵幾何尺寸參數，例如終板接觸面的弧度、主體部位的長寬高度、植骨窗尺寸等，并提供其設計依據。

3.規(guī)格型號

對于存在多種型號規(guī)格的產品，提供產品的規(guī)格型號的劃分依據，建議根據人體脊柱節(jié)段的生理解剖結構、臨床實際需求和手術入路方式進行科學的歸并和分檔，體現出不同幾何參數與脊柱節(jié)段的匹配性。

4.產品包裝

明確產品的包裝規(guī)格、包裝材料、滅菌方式和有效期限。

5.參考的同類產品或前代產品

注冊申請人應綜述該類產品國內外研究、臨床使用現狀及發(fā)展趨勢。應提供國內外已上市同類產品或前代產品的信息，闡述申請注冊產品的研發(fā)背景和目的。并與申報產品作用原理、結構組成、制造工藝、原材料、性能指標、適用范圍等情況的對比。

6.產品適用范圍和禁忌癥

提供產品適用范圍（包括節(jié)段）、預期使用環(huán)境、預期與其配合使用的器械、使用方法、手術方式、適用人群及禁忌癥信息。

（二）研究資料

產品的研究資料應當從技術層面論述所申報產品的設計依據、技術特征、原材料選擇及控制、生產工藝控制及驗證、產品性能指標及制定依據、生物相容性驗證、產品包裝驗證、產品滅菌驗證、產品有效期驗證等，應當包括但不限于產品技術要求中的相關性能指標，應涵蓋有效性、安全性指標以及與質量控制相關指標的確定依據、所采用的標準/方法以及采用的理由等。至少應包含但不局限于如下內容：

1.原材料控制

對于鈦合金粉末材料應該提供詳細的材質單，包括粉末成分、粒度、粒徑分布、球形度、松裝密度、振實密度、流動性等，并應明確其所符合的標準。若原材料外購，需明確原材料供應商并附其資質證明文件、供銷關系證明文件（供銷協(xié)議）、質量標準及驗證報告。注冊申請人應對粉末可回收次數、新舊粉末混合比例（如適用）等進行規(guī)定，并提供其對打印過程和產品性能影響的驗證資料。

2.產品成分和顯微組織要求

明確3D打印的終產品化學成分以及所符合的相關標準。明確顯微組織與打印方向、打印位置、新舊粉末比例等之間的關系。

3.產品微觀結構和缺陷

應提供產品打印最小單元格的選擇設定依據，提供孔隙率、孔徑、絲徑、內部連通性、多孔結構的厚度、孔隙梯度的選擇確定依據，包含對力學性能的影響、對骨生成的作用。對內部多孔結構的絲徑斷裂、閉孔等缺陷以及實體結構的分層、氣孔等應采用合適的手段進行檢測，并制定可接受的指標和提供相關依據。

4.產品力學性能研究

（1）標準試驗：可參考標準YY/T 0959、YY/T0960等相關標準進行人工椎體動靜態(tài)壓縮試驗、壓縮剪切、扭轉試驗、沉陷試驗。除此之外還應該考慮人工椎體脫出、植入過程中的抗沖擊性等試驗，詳述所有性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及到的研究性資料、文獻資料和/或標準文本，并提供結果的臨床可接受依據。

（2）生物臺架試驗（可考慮）：可以采用人尸體脊柱進行體外生物力學試驗，以確認申報產品的預期性能。選擇的人尸體應能代表該產品的適用范圍/適應證、臨床使用中預期的解剖部位、生理學、生物力學和體內載荷、與內固定器械配合使用、手術入路等方面，并提供選擇的依據。

（3）生物力學模型測試（可考慮）：注冊申請人可以采用脊柱生物力學模型對產品進行力學性能驗證，并提供模型參數選擇的依據。該生物力學測試目的主要是正確模擬人體脊柱運動的規(guī)律性能及脊柱力學性質的變化，載荷及力學重心的確定。

（4）最差情況選擇：應根據產品適用部位選擇不同試驗類型中最薄弱、最易失效（包括服役期和植入過程中容易失效的）的型號規(guī)格進行�？梢圆捎糜邢拊�模擬等方法進行選擇，應考慮到實際臨床使用中內固定器械、相鄰椎體作用力及在體的骨整合過程對彈性模量、應力分布等有限元分析模型參數的影響，需提供有限元模型準確性的驗證資料。對3D打印的產品應該明確產品打印方向，并根據各向異性規(guī)定材料的力學參數，可采用同工藝制備的樣品塊進行不同方向的力學性能研究。

力學測試報告中應包含與已上市同品種產品數據的詳細對比論證（對比測試或與既有試驗數據對比），結合所植入節(jié)段的力學特點和周圍的輔助保護措施，以明確測試結果可接受性的判定依據。對于有針對性的國內外行業(yè)標準或學術團體官方共識中的指標也可以接受。

5.腐蝕性能研究

增材制造過程中，粉體經逐層堆疊、高能束加熱、快速凝固等過程，如工藝參數及后處理不當，產品較塑形加工材存在組織不均勻性及殘余應力等不利因素，同時多孔結構導致產品比表面積增大，可能引起產品的耐蝕性下降，導致析出的合金元素離子濃度增高。建議針對腐蝕性能包括離子析出進行研究，試驗報告應包含詳細的試驗方法、試驗介質、溫度等，并對其可接受性進行論證。應注意選擇最差情況，如比表面積最大、孔隙率最高、打印方向、位置、新舊粉末混合導致的腐蝕差異性等。

6.生物相容性評價

由于新工藝和多孔導致的較大的比表面積，且打印過程中粉末成分的改變，可能引入新的生物學風險，注冊申請人需要對3D打印人工椎體產品的生物相容性進行評價。建議根據GB/T 16886系列標準結合產品的耐腐蝕性、離子析出對產品的生物相容性進行評價，在缺乏相關數據時，應進行必要的生物相容性試驗。

7.熱原和細菌內毒素

考慮3D打印工藝中多孔結構可能涉及粉末的脫落以及細菌尸體的殘留，需要針對熱原和細菌內毒素進行驗證。

8.MRI相容性測試

如注冊申請人對申報產品進行了MRI相容性的相關驗證，應根據研究報告，列出MRI試驗設備、磁場強度、比吸收率（SAR）等試驗參數及溫升、位移力及偽影評估結果。如注冊申請人未對申報產品進行MRI相容性的相關驗證，應重點明確該產品尚未在磁共振（MRI）環(huán)境下對該產品的溫升、移位狀況及偽影進行測試評估。并在說明書的警示中注明相關內容，提示其存在的風險。

9.滅菌工藝研究

產品需經最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數）和無菌保證水平（SAL），SAL需達到10^-6，提供滅菌確認報告。應考慮產品的高孔隙率和比表面積對生物負載的影響。如滅菌使用的方法容易出現殘留,需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

10.產品有效期和包裝研究

按照《無源植入性醫(yī)療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第75號）提供產品有效期的驗證報告，不同包裝的產品需分別提供驗證資料。若注冊申請人提供其他醫(yī)療器械產品的貨架有效期驗證資料，則應提供其與本次申報產品在原材料、滅菌方法、滅菌劑量、包裝材料、包裝工藝、包裝方式及其它影響阻菌性能的因素方面具有等同性的證明資料。

11.動物實驗

參照《醫(yī)療器械動物實驗研究技術審查指導原則第一部分：決策原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號），如無法通過與已上市產品的多孔結構特征進行等同性論證，應針對3D打印人工椎體產品獨特多孔結構進行動物實驗，建立與擬申報產品預期用途相對應的解剖部位的動物模型進行驗證，以分析申報產品對新骨形成、骨長入深度以及新生骨生物力學性能指標（例如動物實驗結束后取出融合部位進行體外生物力學試驗評價其結合強度、活動度以及壓縮剛度等）等的影響，同時評價離子析出對周圍組織的影響�？赏ㄟ^對骨長入的時間和結合力進行衡量，確定臨床試驗中預期骨長入的時間和結合力，以更好的確定臨床試驗觀測時間。動物實驗應在獲得實驗動物使用許可證的機構進行，并獲得相應福利倫理審查和監(jiān)管。

（三）生產制造信息

詳述產品的生產過程，提供生產工藝流程圖。明確特殊過程和關鍵工藝，并闡明其過程控制點及控制參數。對生產工藝的可控性、穩(wěn)定性應進行確認。

1.打印工藝驗證

明確3D打印艙室環(huán)境以及材料成型關鍵參數，并對所選的工藝參數、產品打印方向、位置、支撐結構等進行驗證，保證產品性能的一致性。

2.后處理方法驗證

明確產品3D打印的后處理方式，如熱等靜壓、去支撐、殘余粉末清洗等，并應評估后處理工藝對材料和終產品的安全、有效性的影響�？刹捎孟嗤�工藝參數制備的樣塊進行驗證。

3.清洗工藝驗證

明確原材料及生產工藝中涉及的各種加工助劑的質量控制標準。明確產品的清洗過程，提供經清洗過程后加工助劑殘留控制的驗證資料。

4.研制、生產場地

應概述研制、生產場地的實際情況。如有多個研制、生產場地，應對每個研制、生產場地的實際情況進行概述。

（四）產品的風險分析資料

根據YY/T 0316《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，充分識別3D打印人工椎體在設計、原材料、生產加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等生命周期內各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危害，環(huán)境危害，有關使用的危害，因功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施。

提供產品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被適當地實施，綜合剩余風險是可接受的，已有恰當的方法獲得產品相關、出廠后流通和臨床應用的信息。

風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產品風險管理的相關資料，至少應包括產品安全特征清單、產品可預見的危害及危害分析清單（說明危害、可預見事件序列（即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

（五）產品的技術要求

產品技術要求應按照《醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）進行編寫。注冊申請人應結合產品的技術特征和臨床使用情況來確定產品安全有效、質量可控的技術要求與檢驗方法。產品技術要求中應明確規(guī)格型號及其劃分的說明、產品性能指標及試驗方法、產品描述一般信息（原材料、組成結構等）、產品滅菌方式及貨架有效期。產品技術要求中的內容引用國家標準、行業(yè)標準或中國藥典的，應保證其有效性，并注明相應標準的編號、年號及中國藥典的版本號。

具體指標包括但不限于以下內容：

1.產品型號/規(guī)格及劃分說明。

2.化學成分和顯微組織。明確人工椎體產品的化學成分。明確3D打印人工椎體的顯微組織特征，需明確打印方向和熱處理與顯微組織的關系。

3.微觀結構。明確3D打印的孔徑、絲徑、孔隙率、通孔率、多孔層厚度等。

4.表面質量。多孔部分表面應無氧化皮，也應無鑲嵌物、終加工沉積物和其他污染物。多孔層不得有斷絲現象，端面除外。

5.內部缺陷。應對內部結構的缺陷如絲徑斷裂、閉孔等進行檢測，并制定可接受依據。

6.力學性能。應規(guī)定產品的硬度、剛度、靜態(tài)扭轉、壓縮、剪切、沉陷、脫出等力學性能指標。

7.應無菌（如適用）。

8.細菌內毒素。

對宣稱的所有其他技術參數和功能，均應在產品技術要求中予以規(guī)定。

（六）產品的注冊檢驗報告

注冊申請人應提供具有醫(yī)療器械檢驗資質的醫(yī)療器械檢驗機構出具的檢驗報告和預評價意見。此外，還應提供檢驗樣品規(guī)格型號的選擇依據。

所檢驗型號產品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產品安全性和有效性的典型產品。

（七）臨床評價

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）、《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數據技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號）以及《脊柱植入物臨床評價質量控制注冊技術審查指導原則》（國家藥品監(jiān)督管理局通告2020年第31號）提交臨床評價資料。涉及的臨床評價應納入所申請適用范圍的各部位，如頸胸椎、胸腰椎等。對與非臨床試驗以及與同品種對比中存在疑問的，需要進行臨床試驗進行驗證，臨床觀察時間不少于6個月，應至少包括以下內容：對人工椎體植入后患者的疼痛及功能的評估，對椎體融合率、整體曲度、融合段曲度、椎體高度等影像學的測評，以及產品脫出、沉陷、斷裂等不良事件的詳細分析記錄。

（八）產品說明書和標簽

產品說明書和標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）的要求。

產品臨床適用范圍/適應證、禁忌癥、注意事項應與臨床試驗和臨床評價所驗證的范圍一致。

產品有效期、采用的滅菌方法、推薦采用的滅菌方法等信息應與產品技術報告所述一致。

三、參考文獻

1．《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第680號）

2．《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3．《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4．《醫(yī)療器械臨床試驗質量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第25號）

5.《醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

6.《關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號）

7.《醫(yī)療器械注冊申請電子提交技術指南（試行）》（國家藥品監(jiān)督管理局公告2019年第5號）

8. GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準

9. YY/T 0959《脊柱植入物 椎間融合器力學性能試驗方法》

10. YY/T 0960《脊柱植入物 椎間融合器靜態(tài)軸向壓縮沉陷試驗方法》

11. ASTM WK60265 New Guide for Assessing the Removal of Additive Manufacturing Residues in Medical Devices Fabricated by Powder Bed Fusion [2019-08-07].

四、編寫單位

本指導原則由國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術審評中心編寫并負責解釋。




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