抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評價技術(shù)指導(dǎo)原則

抗腫瘤治療的免疫相關(guān)不良事件評價技術(shù)指導(dǎo)原則




一、背景

腫瘤免疫治療（immuno-oncology，IO）是當(dāng)前抗腫瘤新藥的重要研發(fā)領(lǐng)域，隨著多個靶向程序性死亡受體 1

（programmed death-1, PD-1）或其配體等免疫檢查點抑制劑

（immune checkpoint inhibitors, ICIs）[1-3]、雙特異性 T 細(xì)胞連接抗體（Bispecific T cell Engager, BiTE）、激動劑抗體以及細(xì)胞治療產(chǎn)品等在全球批準(zhǔn)上市[4, 5]，免疫治療已逐漸成為多種惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療手段，目前尚有大量新的免疫靶點藥物正處在臨床研發(fā)的不同階段[6]。制藥企業(yè)和學(xué)術(shù)界在不斷探索新靶點、更精準(zhǔn)的治療人群和更有效聯(lián)合治療方案的同時，也越來越清楚地認(rèn)識到免疫治療藥物與傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物和小分子靶向藥物在安全性上具有顯著的差異，也發(fā)現(xiàn)少數(shù)非免疫治療與免疫治療具有相似的安全性特征。

免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event, irAE） 的識別和判定領(lǐng)域目前尚無相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，使得在不同的藥物臨床試驗中，存在不同的 irAE 定義和判定流程，在對安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總時，難以全面系統(tǒng)地識別和分析 irAE， 這將不利于說明書安全性信息的充分呈現(xiàn)，并可能影響患者的用藥安全。為此，我們根據(jù)免疫治療藥物的作用機制和irAE 特點，對 irAE 的定義和判定流程提出科學(xué)性建議，明




目錄




二、定義及判定考慮.................................... 2

（一）免疫相關(guān)不良事件的定義.......................... 2

（二） 判定醫(yī)學(xué)考慮................................... 4

（三）判定流程....................................... 6

三、說明書免疫相關(guān)不良事件的呈現(xiàn)....................... 7

（一）一般原則....................................... 7

（二）特殊情形的考慮................................. 9

（三）安全信息的更新................................ 10

四、總結(jié)............................................. 10

參考文獻(xiàn)............................................. 12




確在不同研究設(shè)計的臨床試驗中 irAE 的數(shù)據(jù)呈現(xiàn)形式，并闡明說明書中相關(guān)不良反應(yīng)信息撰寫考慮。

本指導(dǎo)原則適用于腫瘤免疫治療。本指導(dǎo)原則旨在提升腫瘤免疫治療臨床試驗 irAE 識別和判定的科學(xué)性和穩(wěn)健性， 提高研究者手冊、臨床研究報告（clinical study report, CSR）、 臨床安全性總結(jié)（summary of clinical safety, SCS）和說明書藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR）的撰寫質(zhì)量，加強對參加試驗的受試者和上市后用藥患者人群的保護(hù)。

本指導(dǎo)原則僅代表藥品監(jiān)管部門當(dāng)前的觀點和認(rèn)知，隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)和臨床試驗的發(fā)展，本指導(dǎo)原則中的相關(guān)內(nèi)容將不斷完善與更新。應(yīng)用本指導(dǎo)原則設(shè)計和實施研究時，請同時參考藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（good clinical practice，

GCP）、國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調(diào)會（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他國內(nèi)已發(fā)布的相關(guān)指導(dǎo)原則。




二、 定義及判定考慮

（一）免疫相關(guān)不良事件的定義

當(dāng)前，建議 irAE 定義為：抗腫瘤藥物/治療臨床試驗中， 經(jīng)判定與免疫機制有因果關(guān)系的所有級別的藥物不良反應(yīng)。





雖然稱為免疫相關(guān)“不良事件”，但 irAE 實際是因抗腫瘤藥物作用機制導(dǎo)致的免疫機制介導(dǎo)引起的“不良反應(yīng)”。irAE 應(yīng)基于藥物警戒標(biāo)準(zhǔn)和 MedDRA 術(shù)語編碼進(jìn)行識別和表征， 是 AE、治療中出現(xiàn)的不良事件（treatment emergent adverse event, TEAE）和 ADR 的子集（圖 1）。



圖 1、免疫相關(guān)不良事件的定義及關(guān)系

當(dāng)前腫瘤免疫治療臨床試驗方案中免疫相關(guān)事件存在多種定義——免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event,  irAE）、免疫介導(dǎo)不良事件（immune-mediated  adverse event, imAE）和免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse drug reaction, irADR）等，上述術(shù)語定義存在交集和差異。為提高 irAE 判定的科學(xué)性、一致性和可操作性，結(jié)合當(dāng)前臨床實踐，并便于國際之間、學(xué)術(shù)界與行業(yè)間的交流，建議采用免疫相關(guān)不良事件（irAE）統(tǒng)一描述腫瘤免疫治療臨床試驗中的免疫相關(guān)安全性事件。如需在臨床試驗中應(yīng)用其它免疫




相關(guān)術(shù)語，如 imAE 或 irADR 等，建議申辦者明確不同術(shù)語的定義及使用場景，明確其與 irAE 的異同。

（二） 判定醫(yī)學(xué)考慮

IrAE 是由免疫機制介導(dǎo)發(fā)生的，臨床表現(xiàn)主要與免疫細(xì)胞的活化相關(guān)，具有如下特征：

●     通常為脫靶免疫反應(yīng)，可累及單個或多個器官系統(tǒng)；

●     部分產(chǎn)品的劑量-暴露量-安全性特征不明確，低劑量也可能導(dǎo)致嚴(yán)重 irAE；

●     發(fā)生時間多樣，部分在用藥后較快發(fā)生（如細(xì)胞因子釋放綜合征通常在 48 小時內(nèi)發(fā)生），并迅速加重；部分具有遲滯效應(yīng)，在用藥數(shù)月后發(fā)生；部分在停藥后發(fā)生并持續(xù)加重；

●     部分 irAE 的發(fā)生率極低，需大樣本和長時間觀察才能暴露；

●     不同作用機制的產(chǎn)品可具有相似的 irAE[7]。




如前所述，irAE 為 ADR。常規(guī) ADR 的判定通�？紤]如下因素：事件與治療的時間相關(guān)性，生物學(xué)合理性，去激發(fā)或再激發(fā)試驗結(jié)果（如有），試驗組與對照組之間 AE 發(fā)生率的比較，藥理學(xué)和/或毒理學(xué)研究數(shù)據(jù)支持，劑量-暴露量-事件相關(guān)性（如有），以及同靶點藥物不良反應(yīng)等。對于存在時間相關(guān)性且不存在其他重要混雜因素的罕見嚴(yán)重事件，也常




被判定為 ADR，如史蒂文斯-約翰遜綜合征（Stevens-Johnson syndrome, SJS）和中毒性表皮壞死解松解癥（toxic epidermal necrosis, TEN）。

基于前述 irAE 的特點，在臨床試驗中，往往難以完全參照 ADR 判定的一般性原則判定 irAE。因此，建議進(jìn)一步考慮如下因素判定 irAE：

（1）   針對目標(biāo) irAE（包括疑似 irAE）是否使用了全身類固醇治療、其他免疫抑制治療或內(nèi)分泌替代治療，以及治療后轉(zhuǎn)歸；

（2）   病理檢測結(jié)果（如有）；

（3）   靶點免疫學(xué)機制；

（4）   事件與治療的時間相關(guān)性，包括長期用藥后發(fā)生，重新用藥后事件是否再次出現(xiàn)或加重，以及停藥后發(fā)生并加重的情形；

（5）   該事件同靶點藥物已報告并明確為 irAE；

（6）   目標(biāo) irAE 嚴(yán)重程度，單器官還是多器官/系統(tǒng)累及；

（7）   患者自身免疫疾病病史和基線疾病狀態(tài)；

（8）   安全性相關(guān)生物標(biāo)記物的支持（如有）；

（9）   排除其他病因，與臨床表現(xiàn)相似的非免疫事件的重要臨床鑒別診斷（如免疫相關(guān)性肺炎和感染性肺炎）；




（10）    排除其他可導(dǎo)致目標(biāo)不良事件的合理解釋（例如感染、合并用藥和基礎(chǔ)疾病等）。

（三）判定流程

在產(chǎn)品總體醫(yī)學(xué)判定上，申辦者可結(jié)合研究方案的定義、數(shù)據(jù)收集等各方面考量，制定科學(xué)的流程進(jìn)行判定。當(dāng)前針 對 irAE 總體判定流程，包括但不限于以下方式：

（1）                        基于試驗總體 AE 通過預(yù)設(shè)流程進(jìn)行綜合評價。該判定流程是先對所有 AE 進(jìn)行匯總，在匯總 AE 的基礎(chǔ)上， 通過預(yù)設(shè)流程，從 AE 中篩選并判定 irAE。

（2）                        在研究者判定結(jié)果基礎(chǔ)上，申辦者按照預(yù)先設(shè)定的流程進(jìn)一步評價匯總。研究者通�；�于醫(yī)療經(jīng)驗進(jìn)行 irAE 判定；申辦者在研究者判定的基礎(chǔ)上，基于在既往臨床試驗中獲得的經(jīng)驗，再次進(jìn)行 irAE 判定。

（3）                        采用預(yù)設(shè)醫(yī)學(xué)邏輯進(jìn)行計算機程序判定。需要考慮程序預(yù)設(shè)醫(yī)學(xué)邏輯的科學(xué)性、嚴(yán)謹(jǐn)性和全面性，并經(jīng)過充分驗證。

無論采用上述哪一種流程，或探索新的判定流程，均建議申辦者參考本指導(dǎo)原則提供的 irAE 定義和醫(yī)學(xué)判定考慮， 設(shè)計科學(xué)合理的流程綜合判定。申辦者的判定人員應(yīng)具備相應(yīng)醫(yī)學(xué)資質(zhì)和判定經(jīng)驗，推薦采用多學(xué)科參與的判定模式提




高判定結(jié)果的科學(xué)性和穩(wěn)健性。對于通用不良事件評價

（common terminology criteria for adverse events, CTCAE）嚴(yán)重等級 4-5 級 irAE 以及后續(xù)造成了嚴(yán)重危害的非預(yù)期 3 級irAE，建議申辦者采用多學(xué)科機制逐例判定相關(guān)性，發(fā)揮研究者的作用。




三、說明書免疫相關(guān)不良事件的呈現(xiàn)

（一）一般原則

研究者是臨床試驗中 AE 藥物相關(guān)性的首個判定主體， 直接與受試者接觸掌握其全面臨床信息，因此，研究者的評價結(jié)果有重要的價值。建議在 SCS 等研究資料中，合理呈現(xiàn)研究者和申辦者的判定結(jié)果，提供申辦者的詳細(xì)評價流程， CTCAE 嚴(yán)重等級 4-5 級判定不一致的病例宜有合理的分析解釋。

說明書通常呈現(xiàn)經(jīng)申辦者判斷、技術(shù)審評部門核定后確認(rèn)與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。建議采用本指導(dǎo)原則所推薦的irAE 定義，并參照已發(fā)布的《抗腫瘤藥物說明書不良反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總指導(dǎo)原則》[8]和《抗腫瘤創(chuàng)新藥上市申請安全性總結(jié)資料準(zhǔn)備技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]，以匯總形式在說明書【不良反應(yīng)】項下呈現(xiàn) irAE。原則上，說明書【不良反應(yīng)】信息的撰

寫基于申辦者匯總判定后的數(shù)據(jù)。




說明書中應(yīng)呈現(xiàn)重要器官/系統(tǒng)（如免疫相關(guān)性心肌炎、免疫相關(guān)性肺炎和免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾�。┑� irAE 信息，包括臨床試驗中發(fā)生率較高的 irAE，以及發(fā)生率低但可導(dǎo)致嚴(yán)重后果的 irAE。可合并情況下，建議以術(shù)語簇形式呈現(xiàn) irAE

（例如免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾�。�，減少呈現(xiàn)單個 PT 術(shù)語所導(dǎo)致的發(fā)生率分散和臨床關(guān)注度的下降，匯總同時建議準(zhǔn)確呈現(xiàn)單個免疫相關(guān)事件的發(fā)生率，如垂體炎、甲狀腺功能減退癥、腎上腺功能不全和糖尿病等。在系統(tǒng)性呈現(xiàn) irAE 時，建議涵蓋如下因素：目標(biāo) irAE 在臨床試驗中的匯總累積發(fā)生率、嚴(yán)重級別 3 級及以上事件發(fā)生率、導(dǎo)致死亡結(jié)局的 irAE 發(fā)生率、典型臨床表現(xiàn)、至事件發(fā)生時間、持續(xù)時間、是否導(dǎo)致治療暫停或終止、劑量-暴露量-效應(yīng)特點（如有）、高危人群特征（如有）、預(yù)后和臨床轉(zhuǎn)歸等。建議明確目標(biāo) irAE 需要使用系統(tǒng)性皮質(zhì)醇激素、其他免疫抑制劑治療或內(nèi)分泌替代治療的比例以及轉(zhuǎn)歸，為醫(yī)患提供更有價值信息。對于不同適應(yīng)癥，如果特定 irAE 在某個特定腫瘤類型下具有顯著的性質(zhì)、頻率或嚴(yán)重程度差異，呈現(xiàn)時應(yīng)加以強調(diào)。

同靶點產(chǎn)品可能具備的相似的 irAE 特征，靶點機制相關(guān)的嚴(yán)重、罕見和需要特別關(guān)注的 irAE 可能因產(chǎn)品當(dāng)前暴露量和訪視時間有限而尚未報告，因此，建議在說明書中提




示本品尚未報告但同類上市產(chǎn)品已報告的 irAE，以充分提醒醫(yī)患用藥風(fēng)險。

（二）特殊情形的考慮

（1）     對照設(shè)計的臨床試驗，在 CSR 和 SCS 中可考慮呈現(xiàn)試驗組和對照組的 irAE，但當(dāng)對照組為安慰劑或非免疫治療藥物/療法時，不建議在說明書中呈現(xiàn)安慰劑/陽性對照藥的 irAE。

（2）     對照臨床試驗中采用交叉設(shè)計時，由于試驗組和對照組交叉人群所接受的免疫治療方案和暴露時間可能不同， 建議在 CSR 和 SCS 中單獨呈現(xiàn)交叉人群的 irAE。在說明書

【不良反應(yīng)】撰寫中，可參照《抗腫瘤藥物說明書不良反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總指導(dǎo)原則》[8]，將相對同質(zhì)人群的 irAE 數(shù)據(jù)匯總呈現(xiàn)。

（3）     免疫聯(lián)合治療設(shè)計的試驗，判定 irAE 與其中特定藥物的相關(guān)性存在一定挑戰(zhàn)，當(dāng)前有如下建議：

①如免疫聯(lián)合治療與單藥治療具有相似的 irAE 特征， 建議明確 irAE 與聯(lián)合治療的相關(guān)性，不過度強調(diào)與某一目標(biāo)藥物的相關(guān)性。與單藥相比，免疫聯(lián)合治療在 irAE 性質(zhì)、頻率或嚴(yán)重程度方面觀察到提高時，呈現(xiàn)時應(yīng)加以強調(diào)。




②如免疫聯(lián)合治療與單藥治療具有顯著不同的 irAE 特征，建議盡可能明確 irAE 與方案中的單藥的相關(guān)性。

（4）     免疫聯(lián)合非免疫治療中，如果免疫與非免疫治療具有相似的 AE 特征（例如，免疫治療和靶向治療均已知與甲狀腺疾病有關(guān)），經(jīng)充分醫(yī)學(xué)評價仍無法確定所觀察到的AE是 irAE 還是非 irAE 時，須用保守方法，將 AE 視為irAE，不應(yīng)僅依據(jù)兩者特征相似，而排除 irAE。

（三）安全信息的更新

足夠的暴露量和相對充分的暴露時間對發(fā)現(xiàn)相對罕見、嚴(yán)重的 irAE 具有重要意義，應(yīng)關(guān)注腫瘤免疫治療藥物/療法的全生命周期藥物安全性數(shù)據(jù)的收集，特別是上市后收集到的罕見、嚴(yán)重和致死性不良事件，應(yīng)全面收集數(shù)據(jù)，評估事件與治療的相關(guān)性。參照 ICH 相關(guān)指南建議制定合理的核心數(shù)據(jù)表（core data sheet, CDS）更新計劃[10]，并依據(jù)更新數(shù)據(jù)及時修訂說明書。當(dāng)明確了新的免疫相關(guān)的已識別重要風(fēng)險時，應(yīng)及時補充至說明書中。




四、總結(jié)

本技術(shù)指導(dǎo)原則旨在闡述藥品監(jiān)管機構(gòu)當(dāng)前對抗腫瘤治療臨床試驗 irAE 的評價和說明書撰寫考慮，目標(biāo)是提高




安全性報告和說明書等資料質(zhì)量，加強對參與臨床試驗的受試者和上市后用藥的患者人群的保護(hù)。本技術(shù)指導(dǎo)原則尚不能涵蓋抗腫瘤治療中 irAE 識別、判定和說明書撰寫的所有情形，鼓勵研發(fā)從業(yè)者與藥品監(jiān)管機構(gòu)及時溝通，持續(xù)完善本指導(dǎo)原則。




參考文獻(xiàn)

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[8]              國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于公開征求《抗腫瘤藥物說明書不良反應(yīng)數(shù)據(jù)匯總指導(dǎo)

原 則 》 意 見 的 通 知 ， https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/9d3092a2592e5097bb60b34d54 224336.

[9]             國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《抗腫瘤創(chuàng)新藥上市申請安全性總結(jié)資料準(zhǔn)備技術(shù)指導(dǎo)原則》的通告（2020 年第 56 號）

https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/6539f28b92b2d7b57579b76006 2ed75a

[10]          E2F：研發(fā)期間安全性更新報告




https://www.cde.org.cn/ichWeb/guideIch/downloadAtt/2/6defa80786ae8fac5524f9152 a495c84

來源：國家藥品監(jiān)督管理局 錄入時間：2022/5/19 8:59:46 點擊次數(shù)：1313